Dlaczego znajomo艣膰 tego mechanizmu jest tak wa偶na? Odpowied藕 na obni偶enie dost臋pno艣ci tlenu jest wa偶na w fizjologii m. in. wysi艂ku fizycznego, gdy w intensywnie pracuj膮cych mi臋艣niach zaczyna brakowa膰 tlenu, w anemiach, podczas rozwoju p艂odu i 艂o偶yska czy dla wytwarzania nowych naczy艅 krwiono艣nych, kt贸re zapewni膮 lepsz膮 dostaw臋 tlenu do kom贸rek.
Mechanizm ten jest te偶 bardzo istotny dla kom贸rek nowotworowych, kt贸rym umo偶liwia prze偶ycie i adaptacj臋 metabolizmu do warunk贸w niedotlenienia, jakie same stwarzaj膮 przez niekontrolowany rozrost nowotworu. Zar贸wno aktywacja, jak i hamowanie odpowiedzi kom贸rek na niedob贸r tlenu mog膮 wi臋c by膰 bardzo pomocne w leczeniu wielu chor贸b.
Ju偶 od lat 80-tych XX wieku by艂o wiadomo, 偶e obni偶enie dost臋pno艣ci tlenu dla organizmu (np. w sytuacji, gdy znajdziemy si臋 na du偶ej wysoko艣ci nad poziomem morza) indukuje syntez臋 w nerkach hormonalnego bia艂ka - erytropoetyny. Erytropoetyna stymuluje wytwarzanie czerwonych kom贸rek krwi - erytrocyt贸w, dostarczaj膮cych tlen do tkanek, co przyczynia si臋 do lepszego zaopatrzenia innych kom贸rek organizmu w tlen. W jaki jednak spos贸b organizm "wie", 偶e tlenu brakuje i 偶e nale偶y wzm贸c produkcj臋 erytropoetyny (i szeregu innych bia艂ek)? Odpowied藕 na to w艂a艣nie pytanie przynios艂y badania tegorocznych laureat贸w nagrody Nobla.
Zespo艂y Gregga Semenzy i Petera Ratcliffe'a badaj膮c regulacj臋 indukcji ekspresji genu koduj膮cego erytropoetyn臋 wykazali, 偶e mechanizm detekcji obni偶onego poziomu tlenu jest obecny w wi臋kszo艣ci kom贸rek, nie tylko w kom贸rkach nerek.
Zesp贸艂 G. Semenzy zidentyfikowa艂 w kom贸rkach w膮troby hodowanych in vitro kompleks bia艂ek, kt贸ry wi膮za艂 si臋 z okre艣lonym fragmentem DNA w spos贸b zale偶ny od tlenu. P贸藕niejsze prace zespo艂u wykaza艂y, 偶e w sk艂ad tego kompleksu, okre艣lanego jako czynnik indukowalny przez niedotlenienie (ang. hypoxia-inducible factor, HIF) wchodz膮 dwa bia艂ka wi膮偶膮ce si臋 z DNA; jedno z nich okre艣lane jest symbolem Hif-1伪.
W warunkach dobrej dost臋pno艣ci tlenu, bia艂ko Hif-1伪 jest wytwarzane w ma艂ych ilo艣ciach i po zwi膮zaniu si臋 z innym bia艂kiem - ubikwityn膮 rozk艂adane w proteasomach, - strukturach odpowiedzialnych za rozk艂ad bia艂ek na ma艂e peptydy (za odkrycie proteasomu w 2004 otrzyma艂o nagrod臋 Nobla trzech badaczy, w艣r贸d nich Aaron Ciechanover, doktor honoris causa Uniwersytetu 艁贸dzkiego i Uniwersytetu Medycznego w 艁odzi). Gdy spada dost臋pno艣膰 tlenu, zwi臋ksza si臋 biosynteza Hif-1伪 i hamowany jest jego rozk艂ad. Wtedy bia艂ko to mo偶e wnika膰 do j膮dra kom贸rkowego i wi膮za膰 si臋 z odpowiednimi fragmentami DNA, aktywuj膮c geny koduj膮ce szereg bia艂ek, u艂atwiaj膮cych kom贸rkom 偶ycie w warunkach niedotlenienia.
W jaki spos贸b zmniejszenie dost臋pno艣ci tlenu hamuje rozk艂ad Hif-1伪 w proteasomach? Odpowied藕 na to pytanie przynios艂y badania Williama Kaelina. Uczony ten bada艂 dziedziczn膮 chorob臋 von Hippel-Lindaua (chorob臋 VHL). Choroba ta wi膮偶e si臋 ze znacznie zwi臋kszonym ryzykiem zachorowania na pewne rodzaje nowotwor贸w w rodzinach, w kt贸rych dziedziczone s膮 zmutowane formy genu VHL (nazwanego tak od nazwy choroby). Kaelin wykaza艂, 偶e gen VHL koduje bia艂ko (bia艂ko VHL), kt贸re zapobiega nowotworzeniu oraz 偶e kom贸rki nowotworowe nie maj膮ce funkcjonalnego genu VHL wykazuj膮 wysoki poziom aktywno艣ci gen贸w aktywowanych przez niedotlenienie. Poziom ten ulega normalizacji po wprowadzeniu do kom贸rek prawid艂owego, niezmutowanego genu VHL. Odkrycia te wskazywa艂y, 偶e bia艂ko VHL uczestniczy w regulowaniu odpowiedzi na niedotlenienie.
Zesp贸艂 Ratcliffe'a wykaza艂, 偶e bia艂ko VHL wi膮偶e si臋 z Hif-1伪 i jest niezb臋dne dla degradacji Hif-1伪 w obecno艣ci wysokich st臋偶e艅 tlenu. W 2001 roku niezale偶nie od siebie Kaelin i Ratcliffee opublikowali artyku艂y dowodz膮ce, 偶e w warunkach wysokiego st臋偶enia tlenu bia艂ko Hif-1伪 ulega hydroksylacji - grupy hydroksylowe (-OH) s膮 wprowadzane do dw贸ch reszt aminokwasu proliny. Zesp贸艂 Ratcliffe'a zidentyfikowa艂 nast臋pnie enzymy (hydroksylazy proliny) odpowiedzialne za t臋 modyfikacj臋. By艂a to wi臋c seria odkry膰 - kolejnych krok贸w na drodze do wyja艣nienia zagadki mechanizmu odpowiedzi kom贸rek na obni偶enie dost臋pu tlenu.
Uniwersytet 艁贸dzki to najwi臋ksza uczelnia badawcza w centralnej Polsce. Jej misj膮 jest kszta艂cenie wysokiej klasy naukowc贸w i specjalist贸w w wielu dziedzinach humanistyki, nauk spo艂ecznych i 艣cis艂ych. U艁 wsp贸艂pracuje z biznesem, zar贸wno na poziomie kadrowym, zapewniaj膮c wykwalifikowanych pracownik贸w, jak i naukowym, oferuj膮c swoje know-how przedsi臋biorstwom z r贸偶nych ga艂臋zi gospodarki. Uniwersytet 艁贸dzki jest uczelni膮 otwart膮 na 艣wiat - wci膮偶 ro艣nie liczba ucz膮cych si臋 tutaj student贸w z zagranicy, a polscy studenci, dzi臋ki programom wymiany, poznaj膮 Europ臋, Azj臋, wyje偶d偶aj膮 za Ocean. Uniwersytet jest cz臋艣ci膮 艁odzi, dzia艂a wsp贸lnie z 艂odzianami i dla 艂odzian, anga偶uj膮c si臋 w wiele projekt贸w spo艂eczno-kulturalnych.
Zobacz nasze projekty naukowe na
Materia艂 藕r贸d艂owy: dr hab. Izabela Sadowska-Bartosz i prof. Grzegorz Bartosz
Redakcja: Centrum Promocji U艁